Salmonelose septicêmica prolongada associada à esquistossomose: evolução do conhecimento e mecanismos imunopatogênicos: [revisão] / Schistosoma-associated chronic septicemic salmonellosis: evolution of knowledge and immunopathogenic mechanisms: [review]

A salmonelose septicêmica prolongada é uma entidade clinicamente individualizada caracterizada por febre prolongada com hepatoesplenomegalia que ocorre em indivíduos esquistossomóticos coinfectados com salmonelas. Os mecanismos imunopatogênicos são vários e dependem das peculiaridades das interações entre as salmonelas e várias espécies do gênero Schistosoma. As modificações ocasionadas no sistema imunitário pela infecção parasitária são responsáveis pela evolução do quadro da doença. Nesta revisão, analisamos a evolução do conhecimento sobre a entidade e discutimos os possíveis mecanismos imunofisiopatogênicos que concorrem para seu desenvolvimento.

Chronic septicemic salmonellosis is an individualized clinical entity characterized by prolonged fever with enlargement of the liver and spleen that occurs in Schistosoma-infected individuals who are coinfected with Salmonella. Several immunopathogenic mechanisms are involved, and they depend on the peculiarities of the interactions between Salmonella and various species of the genus Schistosoma. The modifications to the immune system that are caused by parasite infection are responsible for the evolution of the disease. In this review, we analyze the evolution of the knowledge on this entity and discuss the possible immuno-physiopathogenic mechanisms that contribute towards its development.

Stages of in vitro phagocytosis of Plasmodium falciparum-infected erythrocytes by human monocytes / Estágios da fagocitose in vitro por monócitos humanos de eritrócitos infectados por Plasmodium falciparum

Monocytes/macrophages play a critical role in the defense mechanisms against malaria parasites, and are the main cells responsible for the elimination of malaria parasites from the blood circulation. We carried out a microscope-aided evaluation of the stages of in vitro phagocytosis of Plasmodium falciparum-infected erythrocytes, by human monocytes. These cells were obtained from healthy adult individuals by means of centrifugation through a cushion of Percoll density medium and were incubated with erythrocytes infected with Plasmodium falciparum that had previously been incubated with a pool of anti-plasmodial immune serum. We described the stages of phagocytosis, starting from adherence of infected erythrocytes to the phagocyte membrane and ending with their destruction within the phagolisosomes of the monocytes. We observed that the different erythrocytic forms of the parasite were ingested by monocytes, and that the process of phagocytosis may be completed in around 30 minutes. Furthermore, we showed that phagocytosis may occur continuously, such that different phases of the process were observed in the same phagocyte.

Monócitos/macrófagos desempenham uma função crítica nos mecanismos de defesa antiplasmódio e constituem as principais células responsáveis pela eliminação das formas eritrocitárias do plasmódio da circulação sangüínea. Realizamos uma avaliação microscópica dos estágios da fagocitose in vitro de eritrócitos infectados por Plasmodium falciparum por monócitos humanos. Essas células foram obtidas de indivíduos adultos sadios por centrifugação em Percoll e incubadas com eritrócitos infectados por Plasmodium falciparum previamente incubados com um pool de soro imune contra plasmódio. Descrevemos os estágios da fagocitose, desde a aderência dos eritrócitos infectados até sua destruição nos fagolisossomas dos monócitos. Observou-se que eritrócitos infectados por todos os diferentes estágios assexuados do parasito foram ingeridos pelos monócitos e que o processo de fagocitose pode se completar em cerca de 30 minutos. Além disso, mostramos que a fagocitose pode ocorrer de uma forma contínua, de tal maneira que diferentes fases do processo foram observadas no mesmo fagócito.

Coadaptation and malaria control

Malaria emerges from a disequilibrium of the system 'human-plasmodium-mosquito' (HPM). If the equilibrium is maintained, malaria does not ensue and the result is asymptomatic plasmodium infection. The relationships among the components of the system involve coadaptive linkages that lead to equilibrium. A vast body of evidence supports this assumption, including the strategies involved in the relationships between plasmodium and human and mosquito immune systems, and the emergence of resistance of plasmodia to antimalarial drugs and of mosquitoes to insecticides. Coadaptive strategies for malaria control are based on the following principles: (1) the system HPM is composed of three highly complex and dynamic components, whose interplay involves coadaptive linkages that tend to maintain the equilibrium of the system; (2) human and mosquito immune systems play a central role in the coadaptive interplay with plasmodium, and hence, in the mainten-ance of the system's equilibrium; the under- or overfunction of human immune system may result in malaria and influence its severity; (3) coadaptation depends on genetic and epigenetic phenomena occurring at the interfaces of the components of the system, and may involve exchange of infectrons (genes or gene fragments) between the partners; (4) plasmodia and mosquitoes have been submitted to selective pressures, leading to adaptation, for an extremely long while and are, therefore, endowed with the capacity to circumvent both natural (immunity) and artificial (drugs, insecticides, vaccines) measures aiming at destroying them; (5) since malaria represents disequilibrium of the system HPM, its control should aim at maintaining or restoring this equilibrium; (6) the disequilibrium of integrated systems involves the disequilibrium of their components, therefore the maintenance or restoration of the system's equilibrium depend on the adoption of integrated and coordinated measures acting on all components,...

Dynamics and kinetics of natural killer cell cytotoxicity in human malaria as evaluated by a novel stepwise cytotoxicity assay

Malaria causes important functional alterations of the immune system, but several of them are poorly defined. To evaluate thoroughly the natural killer cell cytotoxicity in patients with malaria, we developed a technique capable to assess both the dynamics and the kinetics of the process. For the kinetics assay, human peripheral blood mononuclear cells were previously incubated with K562 cells and kept in agarose medium, while for the dynamics assay both cells were maintained in suspension. NK activity from patients with vivax malaria presented a kinetics profile faster than those with falciparum malaria. NK cytotoxicity positively correlated with parasitemia in falciparum malaria. The dynamics of NK cytotoxicity of healthy individuals was elevated at the beginning of the process and then significantly decreased. In contrast, malaria patients presented successive peaks of NK activity. Our results confirmed the occurrence of alteration in NK cell function during malaria, and added new data about the NK cytotoxicity process.

A malária causa importantes alterações do sistema imunitário, muitas ainda mal definidas. Para permitir uma avaliação abrangente da atividade citotóxica das células natural killer em pacientes com malária, desenvolvemos um teste capaz de avaliar concomitantemente a dinâmica e a cinética do processo. Para a avaliação da cinética, células mononucleares do sangue periférico interagiram com células K562 e foram mantidas em agarose, enquanto para avaliar a dinâmica as células eram mantidas em suspensão. A cinética da atividade citotóxica das células NK foi mais rápida em pacientes com Plasmodium vivax, do que naqueles infectados com P. falciparum. Nestes, houve correlação positiva entre a atividade citotóxica das células NK e a parasitemia. O padrão da dinâmica da atividade citotóxica nos pacientes com malária foi bem diferente daquele apresentado pelos indivíduos sadios. Enquanto nestes, a atividade estava muito aumentada no início da incubação das células, sofrendo posteriormente uma redução, nos indivíduos infectados foram detectados sucessivos picos de atividade citotóxica. Nossos resultados confirmam a ocorrência de alteração funcional das células NK na malária humana e acrescentam novos dados sobre a dinâmica e a cinética da atividade citotóxica.

Co-infeccão humana pelo plasmódio e o vírus da hepatite B: aspectos clínicos, sorológicos e imunológicos / Coinfection between hepatitis B virus and malaria: clinical, serologic and immunologic aspects

A Amazônia é conhecida pela elevada prevalência de infeccão pelo vírus da hepatite B, contribui também com mais de 90 por cento dos casos de malária do país. É proposto que a ocorrência de co-infeccões seja importante e que na associacão ocorram alteracões na história natural dessas enfermidades. O estudo avalia 545 pacientes com malária, em Coari, AM: 333 (61,1 por cento) pelo Plasmodium vivax, 193 (35,4 por cento) pelo Plasmodium falciparum e 19 (3,5 por cento) com infeccão mista. A prevalência do AgHBs foi 4,2 por cento e a do anti-HBc total 49,7 por cento. Os pacientes sororreativos para o VHB, não apresentaram diferencas clínicas dos outros pacientes com malária, nem associacão a sinais clássicos de comprometimento hepático. Apesar de não ter sido detectada associacão estatisticamente significativa, os indivíduos AgHBs reativos apresentaram baixas parasitemias e índices de reatividade de anticorpos mais elevados, sugerindo a possibilidade da resposta imune em um indivíduo co-infectado ser diferenciada e favorecer variacões em relacão à parasitemia e producão de anticorpos.

Soroprevalência da infecção pelo vírus da hepatite B e pelo plasmódio em Lábrea, Amazonas: estimativa da ocorrência de prováveis coinfecções / Seroprevalence of hepatitis B and malaria infection in Lábrea, Brazilian western Amazon: estimates of coinfection rates

A Amazônia é conhecida pela elevada ocorrência de hepatite B e suas seqüelas. Contribui também com mais de 98 por cento dos casos de malária do país. Apesar de controvérsias, é proposto que quando associadas ocorram alterações na história natural das duas patologias. Este estudo estima a prevalência de prováveis coinfecções em população geral de área endêmica de ambas infecções na Amazônia Brasileira. A taxa de portadores do AgHBs encontrada foi de 3,3 por cento (IC 95 por cento 2,1 por cento a 5,1 por cento,), e a do anti-HBc total 49,9 por cento (IC 95 por cento 45,9 por cento a 53,8 por cento). A prevalência de anticorpos contra antígenos do Plasmodium vivax e Plasmodium falciparum foi de 51,4 por cento (311/605) (IC 95 por cento 47,3 por cento a 55,4 por cento). Em relação à presença simultânea de anticorpos contra antígenos do Plasmodium vivax e Plasmodium falciparum com marcadores do VHB, 1,8 por cento (11/605), (IC95 por cento 1,0 por cento a 3,3 por cento), apresentavam também o AgHBs, tendo estes em média 26 anos de idade (p<0,001). Este estudo aponta semelhanças na distribuição dessas enfermidades como, a ocorrência preferencialmente entre adulto jovens. Os eventos provavelmente ocorrem em momentos distintos. Mostra também diferenças como, o baixo risco de malária entre menores de quinze anos, onde o VHB circula com moderada intensidade. As taxas de coinfecções são provavelmente menores que as de portadores do AgHBs, apresentando padrão heterogêneo em relação ao espectro clínico da infecção pelo VHB.

Cross-sectional study defines difference in malaria morbidity in two Yanomami communities on Amazonian boundary between Brazil and Venezuela

It is well established that immunity to malaria is short-lived and is maintained by the continuous contact with the parasite. We now show that the stable transmission of malaria in Yanomami Amerindian communities maintains a degree of immunity in the exposed population capable to reduce prevalence and morbidity of malaria. We examined 508 Yanomami Amerindians living along Orinoco (407) and Mucajaí (101) rivers, on the Venezuelan and Brazilian Amazon region, respectively. At Orinoco villages, malaria was hyperendemic and presented stable transmission, while at Mucajaí villages it was mesoendemic and showed unstable transmission. The frequency of Plasmodium vivax and P. falciparum was roughly comparable in Venezuelan and Brazilian communities. Malaria presented different profiles at Orinoco and Mucajaí villages. In the former communities, malaria showed a lower prevalence (16 percent x 40.6 percent), particularly among those over 10 years old (5.2 percent x 34.8 percent), a higher frequency of asymptomatic cases (38.5 percent x 4.9 percent), and a lower frequency of cases of severe malaria (9.2 percent x 36.5 percent). Orinoco villagers also showed a higher reactivity of the immune system, measured by the frequency of splenomegaly (72.4 percent x 29.7 percent) and by the splenic index (71.4 percent over level 1 x 28.6), and higher prevalence (91.1 percent x 72.1 percent) and mean titer (1243 x 62) of antiplasmodial IgG antibodies, as well as a higher prevalence (77.4 percent x 24.7 percent) and mean titer (120 x 35) of antiplasmodial IgM antibodies. Our findings show that in isolated Yanomami communities the stability of malaria transmission, and the consequent continuous activation of the immune system of the exposed population, leads to the reduction of malaria prevalence and morbidity.

A prece cura? / Does prayer heal?

A prece tem sido utilizada, desde tempos imemoriais, como instrumento de cura. A crença de que a prece pode beneficiar pessoas doentes ou necessitadas generalizou-se em todos os povos, independentemente da religião, e é aceita até entre praticantes de religiões não-teístas ou mesmo ateus. Apesar da freqüência com que é utilizada, a prece só recentemente tem recebido a atenção da comunidade científica. O primeiro artigo a utilizar um correto delineamento metodológico foi publicado em 1988 e, desde então, várias investigações têm atribuído à prece um efeito curativo. A presente revisão tem como objetivo proceder a uma análise crítica sobre o possível papel da prece como instrumento de cura ou de preservação da saúde. Conclui-se que, embora se desconheça como atua, várias evidências parecem indicar que a prece é capaz de influenciar a cura de doenças, possivelmente por concorrer para a estabilização de importantes funções do organismo como o sistema imunitário.

Coevolutionary networks: a novel approach to understanding the relationships of humans with the infectious agents

Human organism is interpenetrated by the world of microorganisms, from the conception until the death. This interpenetration involves different levels of interactions between the partners including trophic exchanges, bi-directional cell signaling and gene activation, besides genetic and epigenetic phenomena, and tends towards mutual adaptation and coevolution. Since these processes are critical for the survival of individuals and species, they rely on the existence of a complex organization of adaptive systems aiming at two apparently conflicting purposes: the maintenance of the internal coherence of each partner, and a mutually advantageous coexistence and progressive adaptation between them. Humans possess three adaptive systems: the nervous, the endocrine and the immune system, each internally organized into subsystems functionally connected by intraconnections, to maintain the internal coherence of the system. The three adaptive systems aim at the maintenance of the internal coherence of the organism and are functionally linked by interconnections, in such way that what happens to one is immediately sensed by the others. The different communities of infectious agents that live within the organism are also organized into functional networks. The members of each community are linked by intraconnections, represented by the mutual trophic, metabolic and other influences, while the different infectious communities affect each other through interconnections. Furthermore, by means of its adaptive systems, the organism influences and is influenced by the microbial communities through the existence of transconnections. It is proposed that these highly complex and dynamic networks, involving gene exchange and epigenetic phenomena, represent major coevolutionary forces for humans and microorganisms

Príons: uma nova categoria de agentes de doenças degenerativas / Prions: a new etiology for degenerative diseases

O Prêmio Nobel de Fisiologia e Medicina de 1997 foi outorgado a Stanley Prusiner, por sua descoberta de que as encefalopatias espongiformes transmissíveis, agora também conhecidas por prionoses, um grupo heterogêneo de afecções humanas e de animais, caracterizadas por alterações degenerativas do sistema nervoso central, são causadas pela deposição, no cérebro da proteína príon, variante conformacional de uma proteína normalmente encontrada em vários tecidos. As prionoses são transmissíveis, levam à destruição neuronal e são invariavelmente fatais. As afecções humanas incluem o kuru, a doença de Creutzfeldt-Jakob, a síndrome de Gerstmann-Straussler-Scheinker e a insônia familiar fatal. O assunto vem despertando enorme interesse, como comprovam os 627 trabalhos científicos publicados nos últimos dois anos, não só pelas características únicas de seu agente causal, como também pela possibilidade de transmissão da doença bovina (encefalopatia espongiforme bovina ou "doença da vaca louca") a humanos, através do consumo de carne contaminada

Factors influencing phagocytosis of Salmonella typhimurium by macrophages in murine schistosomiasis

We investigated the influence of Salmonella typhimurium load and specifics antibodies on phagocytosis in schistosomiasis. Macrophages from Schistosoma mansoni-infected mice showed depressed capacity to increase the phagocytosis in the presence of a high bacterial load, due to a reduced involvement of these cells in phagocytosis and to a deficient ability to increase the number of phagocytosed bacteria. Normal and Salmonella-infected mice increased their phagocytic capacity when exposed to a high bacterial load. Antibody to Salmonella increased the phagocytic capacity of macrophages from Schistosoma-infected mice due to an increase in the number of bacteria phagocytosed but caused no modification in the number of macrophages engaged in phagocytosis. Our data indicate that macrophages from Schistosoma-infected mice work close to their functional limit, since no increase in phagocytosis was observed after increasing the bacterial load. Specific antibodies can improve their phagocytic capacity and, therefore, could help clearing concurrent infection

Antibody response to Salmonella typhi in human schistosomiasis mansoni

Antibody response to Salmonella typhi O and H antigens was evaluated in 24 individuals with either hepatointestinal or hepatosplenic schistosomiasis mansoni before and after typhoid vaccination, and compared with that of non-infected controls. Before vaccination, Schistosoma-infected patients showed a higher frequency of positive antibody to O antigen and the same frequency to H antigen when compared with that of healthy individuals. However, those with hepatosplenic schistosomiasis showed higher titres of antibody to H antigen than those with hepatointestinal disease or healthy individuals. Infected subjects, particularly those with hepatointestinal disease, showed a decreased response after typhoid vaccine. This diminished ability to mount an immune response towards typhoid antigens during schistosomiasis may interfere with the clearance of the bacteria from blood stream and, therefore, play a role in the prolonged survival of salmonella as observed in some patients with chronic salmonellosis associated with schistosomiasis.

Comprometimento pulmonar na malária (revisão) / Pulmonary involvement in malaria (review)

Pulmonary involvement occurs in 3 to 10 of the cases of Plasmodium falciparum malaria and represents the most serious complication of this infection, with a lethality of about 70. The understanding of its pathogenesis is still very fragmentary, however it is recognized that activation of the immune system by antigens released by the parasite plays an important role in the induction and worsening of lung damage. Capillary endothelial cells, which control the flux of fluids to the interstitial space, appear to be the most involved structure. These cells are activated by cytokines, produced by lymphocytes and macrophages during the immune response, and express receptors and molecules of adhesion, allowing for sequestration of parasitized erythrocytes and adherence of cells, which will produce locally inflammatory mediators. The inflammatory reaction and lesion of endothelial cells that ensue, together with the hemodynamic alterations induced by the capillary blockade due to the sequestration of parasitized erythrocytes and leukocytes, cause alterations of the vascular permeability and transfer of liquid to intertitial space and alveoles. Severe cases are clinically expressed by a picture of Adult Respiratory Distress Syndrome. The clinical manifestations of pulmonary involvement may start suddenly at any time during the course of malaria, even after disappearance of circulating parasites. The inducing factors are unknown. Hyperparasitemia, renal failure and pregnancy are predisposing factors. The prognosis will depend on how fast the diagnosis is established and convenient treatment initiated. If parasites are present they shall be treated with schizonticidal drugs, hemodynamic parameters continuously evaluated, preferably through a Swam-Ganz catheter. Appropriate oxygen supply and fluid balance have to be warranted. Other complications of malaria, frequently associated to the pulmonary involvement, need special attention and proper treatment. A better understanding of the pathogenesis of lung damage associated to malaria will certainly help to improve treatment and reduce morbidity and mortality.

Specific treatment of hepatosplenic schistosomiasis can increase T-lymphocyte reactivity

Tendo sido observado que infecçäo por Schistosoma mansoni pode causar imunodepressäo celular. Neste trabalho foi avaliado se a imunodepressäo associada à esquistossomose pode ser revertida pelo tratamento específico. A resposta imune celular foi determinada através de testes cutâneos de hipersensibilidade retardada em 22 pacientes com a forma hepatoesplênica da esquistossomose um ano após tratamento com oxamniquine e comparado com aquela observada em um grupo de pacientes hepatoesplênicos näo tratados. Somente 27 por cento destes pacientes apresentaram alergia a todos os antígenos testados, em contraste com 80 por cento de indivíduos anérgicos observados entre aqueles näo tratados. Embora a maioria dos indivíduos tratados tenha mostrado algum grau de resposta aos antígenos testados, alguns indivíduos permaneceram anérgicos após o tratamento específico. Anergia a todos os antigenos aplicados näo foi observada em nenhum dos indivíduos normais. Nossos dados indicam que pacientes esquistossomóticos podem recuperar sua reatividade imune após a eliminaçäo do verme pelo tratamento específico

T-cell-dependent immunodepression in vivo in Schistosoma mansoni infected patients

A imunidade celular foi avaliada em 29 pacientes com as formas hepatoesplénica ou hepatointestinal, da esquistossomose mansoni, através de testes intradérmicos com antígenos näo relacionados ao Schistosoma. Imunodepressäo foi detectada em 26% dos pacientes com a forma hepatointestinal e em 50% daqueles com a forma hepatoesplênica. A imunodepressäo celular foi relacionada com a carga parasitária e o tamanho do baço. Esta imunodepressäo celular pode dificultar a eliminaçäo de patógenos intracelulares tanto na forma hepatoesplênica quanto na forma hepatointestinal da esquistossomose